制药行业在“慢慢崩溃”中探索研发新模式

2011-12-06 11:00 · 李亦奇

穆诺斯认为，慢慢崩溃制药行业正在“慢慢地崩溃”，制药中探 并可能会彻底失败，行业除非采用一种全新的索研药物开发模式。

制药行业正在经受苦难，发新这不是模式什么秘密。由于重大发现太少，慢慢崩溃收入停滞不前，制药中探十年来辉瑞（Pfizer）和默克公司（Merck）等业界巨头的行业股价缩水了40%。由于能通过审批成功上市的索研新药物寥寥无几，过去十年中该行业已经削减了30万个就业岗位。发新

现年61岁的模式穆诺斯（Bernard Munos）曾在礼来公司（Eli Lilly）的销售部门工作了30年，过去10年中他一直潜心研究制药行业的慢慢崩溃创新问题。他认为自己给步履维艰的制药中探大型制药企业找到了良方，那就是行业削减研发费用。

这只是穆诺斯为变革药物发明机制所开药方的一部分。他说，制药行业在研发方面的投入，需要采用一种全新的方式。对制药企业来说，与其追求对畅销药进行修补改进——那只能给大多数人带来些微的帮助，还不如集中精力寻求能给患者带来重大帮助的真正突破；与其进行内部研发，不如关闭实验室，将研发工作外包给灵活机动的小型初创企业，让它们探索更重大、更疯狂的想法。

穆诺斯说：“我们无法将创新改编成可以照本宣科的剧本，也不能将其简缩成最佳做法的机械准则。创新是不可预测的，科学上的机会和市场上的机遇不是一码事。”

尽管穆诺斯“焦土计划”似的提议颇为激进，但是一些新一代的创业生物科学家很快成为其追随者。这些人讨厌当前制药行业里发明药物的方式，古德曼（CoreyGoodman）就是其中一个。他是前辉瑞高管，还曾创立过一些生物技术企业，如从事药物开发的伊克塞利克斯制药公司（Exelixis）和从事基因研究的第二基因公司（Second Genome）。古德曼说：“其实所有大企业的管理层都知道问题所在，穆诺斯只是将其摆在了桌面上——我们不仅需要创可贴，还需要转型式变革。”

乍一看穆诺斯像个古怪的变革者。早期他曾从事动物保健业务，后来帮忙重组礼来公司的拉美地区业务。他领衔开拓了市场调研的新方法，在葡萄牙掌管销售部门时，他的团队打破了销售记录；他还曾领导东欧和俄罗斯的营销部门。后来他回到美国，成为礼来公司高管们的特别顾问。

但在干了几十年整顿问题部门和审查经理人的工作之后，穆诺斯感到厌倦了，渴望着手研究自己一直想解决的问题。企业研发究竟在哪里出了问题？为何开支飙升而生产率却大降呢？他问道：“为了实现创新，我们每年花费数十亿美元。但创新从何而来？如何才能实现更多的创新？没人知道。关于创新的幼稚看法不仅在企业内部存在，甚至在整个行业里都甚嚣尘上。这个行业为了创造出创新而花费了数百亿美元，但是却没有去创造一些用来衡量创新的工具。”

为了寻找答案， 穆诺斯开始从美国食品与药物管理局（Food & DrugAdministration）、美国证券交易委员会（Securities & Exchange Commission）的公司归档文件等自己所能找到的任何来源寻找数据。经过10年的研究，他得出结论：制药行业正在“慢慢地崩溃”，并可能会彻底失败，除非采用一种全新的药物开发模式。

药物开发的新模式

2006年，穆诺斯的第一篇论文发表在《药物发现自然评论》（Nature Reviews Drug Discovery）期刊上。

该论文指出，就像开放源代码的工作曾帮助Linux成为微软Windows系统实实在在的威胁一样，制药行业可以利用类似的方式来辅助药物开发。他承认，和只需一台笔记本就能工作的程序员不同，药物研究人员需要昂贵的实验室和临床试验。但他建议制药企业试着将自己的资源提供给外部科学家使用。礼来公司真的这样尝试了，在18个月内筛选了3.2万种潜在新药，最终注册了其中3个以进行下一步研发。

但真正鼓舞追随者的是穆诺斯2009年发表的一篇论文。他分析了1,200多种获批药物的记录，最早的可以上溯到1950年。他发现，多年来为每种获批药物所花费的研究经费呈指数增长。上世纪70年代，制药企业每投入1亿美元进行研发，就会得到一种新药；到1990年上升到5亿美元；之后进一步加速，到2009年增长到40亿美元；目前逼近100亿美元大关。

然而，研发成本与成功之间似乎没有多少相关性。奥普泰莫制药公司（Optimer Pharmaceuticals）今年只花了1.75亿美元研发费用就发明出1种新型抗生素。辉瑞公司过去十年里的研发预算增长了2倍——2006年时达到70亿美元的顶峰，比全球其他任何制药企业都要多，但是获批上市的新药物数量却减少了。从2001年到2010年，辉瑞公司内部实验室发明的药物只有4 种成功推向了市场。

那么，企业怎样才能避免在药物研发方面一掷千金却一无所获呢？选择更好的目标！穆诺斯说，那些做得最好的企业，都是在没有障碍的药理学领域里狠下大赌注。默克公司的成功记录是空前的——自1950年以来推出了56种新药物，其中包括第一种他汀类降血脂药洛伐他汀（Mevacor）和辛伐他汀（Zocor）、第一种腮腺炎疫苗和最早的一些抗艾滋病毒药物。在该公司的巅峰时期, 担任掌门人的是科学家瓦格罗斯（Vagelos），他此前一直担任公司研发部门主管，那时他就有意识地避开模仿药。

诺华公司（Novartis）在上世纪90年代里也采用了这种专注于重大突破的研发模式，在过去十年里推出了17种新药，比任何其他企业都要多出7种以上。这部分要归功于该公司前首席执行官魏思乐（Daniel Vasella），用穆诺斯的话说，这位医生“懂得什么是取得重大突破的药物”。他的一个力作是治疗罕见癌症的格列卫（Gleevec)。一开始就有强有力的证据表明这种药是有效的，但有限的市场让公司里一些精于算计的人忧心忡忡。魏思乐力排众议，推进该药物的开发。由于这种药能大大延长患者的存活期，并且一年的用药费用仅为4万美元，格列卫的年销售额高达50亿美元。去年，魏思乐离开了首席执行官的岗位。

穆诺斯还指出，业界流行的兼并模式非但不能解决生产率问题，反而可能起到反作用。过去60年里有30次这类兼并，但根本没有促进研究成果数量的增长。与获批新药品的数量最具相关性的因素，是制药企业的总数量。企业越多，成功的药物就越多，与研发费用多少无关。穆诺斯认为，原因是为了生存个别公司必须尝试新事物，风险孕育了成果。

上述研究成果导致了穆诺斯最激进的见解：为何制药企业要保留研究人员？为何不强迫他们成立小公司，然后将工作外包给他们？

很多人不喜欢这个主意，其中包括诺华公司现任首席执行官吉梅内斯（Joseph Jimenez）。他说：“许多企业都将研发工作外包或显著削减研发费用，我们认为这不是正确的道路。合理的做法是培养药物发现和开发能力，加强我们在创新方面的领先地位。我们要靠这个基本战略成为世界上最好的制药企业。”

纯科风险投资公司（PureTech Ventures）的资深合伙人、前辉瑞研发主管拉马提拉（LaMattina）同意上述观点，认为穆诺斯的方法大错特错。他说，目前在研究成果方面其实有所改善，今年到目前为止获批的药物数量比2010年全年还多。有风险的大项目往往要在花费了数十亿美元之后才能结出硕果。而且，一些最成功的药物恰恰是模仿药，如立普妥。他说：“企业的研发不能仅仅依靠外部资源，内部必须保留核心的科学家团队。”

成功转型

但是，辉瑞和赛诺菲安万特（Sanofi-Aventis）等一些制药企业却似乎听进了穆诺斯的忠告，小心翼翼地削减研发费用，尝试建立外包网络。新一代的小企业应运而生，承担起研发工作。

对像休斯（Tom Hughes）这样的研究人员来说，这是令人鼓舞的事。休斯曾在诺华公司开发出治疗糖尿病的药物，后来成为美国马萨诸塞州剑桥市（Cambridge,Mass.）扎夫根制药公司（Zafgen）的首席执行官，该公司正在研发减肥药物，机理是使身体燃烧更多的能量。整个公司只有3个人。休斯说：“如果你在5年前问我，我会告诉你这是不可能的事。”他并不怀念大企业的“巨大惯性”和浪费时间的会议。他说：“我完全解放了。我管理过大团队，也乐在其中。但说到试图验证某种药物的效果，我们得能够自由地去做需要做的事情，这样才能大展拳脚。”

穆诺斯想得更远。他指出，五角大楼的国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency） 是军方的创新引擎，曾开发出全球定位系统、夜视装置和生物传感器等，那里的工作人员只有140人，但他们的想象力非常广阔。如果制药企业也这么做呢？哪些领域的药物可以进行革命性改变呢？去年穆诺斯从礼来公司退休，开创了自己的咨询业务。他希望大型制药企业公司听从自己的建议，进行自救。穆诺斯说：“即使投入的研发费用不多，你也有可能改变世界，但前提是你必须做正确的事。”

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